Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views : Ad Clicks : Ad Views :
Home / Sănătate / Legătura dintre vitamina D și sistemului imunitar și bolile cronice

Legătura dintre vitamina D și sistemului imunitar și bolile cronice

/
/
/
116 Views

Datele acumulate susţin că vitamina D are câteva acţiuni biologice şi moleculare în afară de rolul său în homeostazia calciului. Celulele imunitare exprima receptorilor de vitamina D si sunt capabile de metabolizare a vitaminei D. În acest context, studii experimentale arată că vitamina D modulează răspunsurile imune şi inflamatorii. Dovezi epidemiologice care leagă nivelul scazut de vitamina D la boli autoimune, diabet de tip 2, boli cardiovasculare şi sugerează că vitamina D poate fi insuficient implicata în etiologia de astfel de tulburări. Având în vedere impactul de anomalii imune şi inflamatorii în dezvoltarea bolilor cronice, inclusiv boli autoimune, este posibil ca vitamina D ar putea reduce riscul de boli cronice prin modularea sistemului imunitar.

Vitamina D si organele corpului

Vitamina D deriva din surse alimentare fiind sintetizata de piele sub o reactie fotochimica influienţată de raza ultravioleta B. Preformata vitamina D are nevoie atat de 25 – 1a şi – hidroxilare să devină hormon activ 1,25 dihydroxivitamin D [1,25 (OH) 2D3]. Microzomale citocromului P450 (CYP) prin izoenzimele (CYP2DII, CYPD25, CYP3A4, şi CYP2R1) pot realiza 25 – hidroxilarea de vitamina D în celulele hepatice umane [1], care este principala formă circulantă de vitamina D [pentru revizuire, a se vedea [2 ]].

A doua Hidroxilare are loc în principal în rinichi, dar, de asemenea, apare în piele, os, cartilaj, şi macrofage [3]. În rinichi, precum şi în monocite, macrofage, celule dendritice şi, 25 (OH) D3 este hidroxilat de 1a hidroxilază (CYP27B1) şi 1,25 (OH) 2D3 este format. Pentru transport, compuşii vitaminei  D sunt complexaţi la proieina agregată de vitamina D. Vitamina D este un hormon secosteroid (steroid cu un B-inel deschis), care nu se limitează la rolul său bine cunoscut în homeostazia calciului.

Acţiunea genomică a acestui hormon, la fel ca alti hormoni steroizi, este mijlocită de către un receptor nuclear: receptorul nuclear al vitaminei D (VDR). VDR acţionează prin legarea de secvente de ADN specifice, ca un heterodimer cu receptori retinoizi X şi manieră ligand-independent (TFIIB) şi-dependentă (TFIIA). Genele cu elemente de vitamina D răspund direct şi indirect, influenţează ciclismul celulelor şi proliferarea, diferenţierea şi apoptoza[4,5]. Dovezi epidemiologice leagă  săraca  vitamina D  de osteoporoza, mai multe tipuri de cancer, diabet zaharat, scleroza multipla, tuberculoza, precum şi susceptibilitatea la infecţii şi boli autoimune [5]. Prezenta reexaminare se concentrează asupra dovezilor mecanicistă în ceea ce priveşte reglementarea vitaminei D a sistemului imunitar şi impactul acesteia asupra riscului de boli cronice.

Vitamina D si sistemul imunitar

Metabolismul vitaminei D în celulele sistemului imunitar

VDR este exprimat constitutiv de macrofage şi celulele dendritice şi exprimate de limfocite după activare, indicând un rol important de vitamina D în modularea răspunsurilor imune şi inflamatorii. 1,25 (OH) 2D3 pot fi sintetizati de celulele prezentatoare de antigen, cum ar fi macrofage şi celulele dendritice, pentru că ele exprimă enzimele 25-hidroxilaza şi 1a-hidroxilaza, care permit producerea de 25 (OH) D3 şi respectiv 1,25 (OH) 2D3. Având în vedere că limfocitele pot exprima doar 1a-hidroxilaza, aceste celule sunt doar capabile de a converti 25 (OH) D3 în 1,25 (OH) 2D3 [6,7]. Un aspect relevant al metabolismului vitaminei D în macrofage şi celulele dendritice se referă la faptul că mecanismele de reglementare a 1a-hidroxilaza în aceste celule diferă de mecanismele care reglementează această enzimă în rinichi. Deşi, în rinichi, 1a-hidroxilaza este reglementată în principal de hormonul paratiroidian (PTH), calciu, şi 1,25 (OH) 2D3, se observă că, în macrofage şi celulele dendritice, 1a-hidroxilaza este predominant reglementată de interferon ( IFN)-g şi (LPS) lipopolizaharide [3]. În acest context, ar trebui subliniat faptul că macrofagele alveolare din sarcoidoza pacienţilor  afişeaza un nivel foarte ridicat de activitate 1a-hidroxilaza, conducând la concentraţii mari de 1,25 (OH) 2D3 şi hipercalcemie. Prin urmare, un nivel ridicat de calciu şi 1,25 (OH) 2D3 duce la oprirea de exprimare 1a-hidroxilaza în celulele din rinichi, în timp ce macrofagele nu răspund la aceste semnale [8,9].

Vitamina D si răspunsurile Th1/Th2

Activarea de naivi CD4þ T helper (Th) limfocitelor duce la o diferenţiere în subseturi efectoare Th1 sau Th2. Th1 produce preferential interleukina (IL) -2 şi IFN-g, care promovează răspunsul imunitar impotriva agentilor patogeni intracelulari, în timp ce celulele Th2 produc IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, şi IL-13, promovarea imunitatii umorală jucând un rol important în creşterea şi diferenţierea celulelor B. Printre citokine implicate în modularea răspunsurilor Th1/Th2, s-a demonstrat că IL-12 favorizează diferenţierea de naiv CD4þ limfocitelor Th la Th1, întrucât prezenţa IL-4 induce fenotipul Th2.

Răspunsul Th1 contribuie la o creştere a producţiei de IFN-g, rezultând în activarea macrofagelor, în timp ce citokinele produse de celulele Th2 sunt responsabile pentru producerea de anticorpi IgE mare, degranularea celulelor mastocitare, şi de activare de eozinofile. De asemenea, răspunsul Th2 are un rol de reglementare în dezvoltarea de răspuns Th1 şi în activarea macrofagelor [10]. Astfel, echilibrul între răspunsurile Th1/Th2 poate determina rezultatul din diferite sindroame clinice, mediate imunologic inclusiv a bolilor infectioase, autoimune, şi alergice.

Vitamina D si răspunsurile Th1/Th2

În ceea ce priveşte efectul modulator de vitamina D pe răspunsurile Th1 şi Th2, IFN-g şi IL-2 producţia de celule T este diminuata prin expunerea la 1,25 (OH) 2D3, în timp ce IL-4, IL-5, şi IL-10 sunt crescute, în concordanţă cu o schimbare faţă de un răspuns Th2. Reducerea în sinteza IFN-g indusă de 1,25 (OH) 2D3 este în legătură cu legarea de VDR / receptorului retinoid X la o regiune amortizor în regiunea promotor a genei IFN-g [11,12]. În plus, reglementarea din GATA3 (GATA legarea de proteine ​​3) factor de transcripţie cauzate de 1,25 (OH) 2D3 favorizează dezvoltarea a răspuns Th2 [13].

În limfocitele T, Fas (APO-1/CD95) şi ligandul sau (FasL / CD95L) reglementează inducerea activarii de celule moarte, un mecanism fundamental pentru selectarea negativa de celule imature T în timus şi pentru întreţinerea toleranţei periferice. Cippitelli et al. [14] a raportat că 1,25 (OH) 2D3 inhibă activarea indusă de celule moarte, expresia fasL mRNA, şi că 1,25 (OH) 2D3 VDR-activat reprimă activitatea promotor fasL printr-un mecanism dependent de prezenţa unui VDR funcţional , ADN-domeniu obligatoriu şi ligand-dependent de activarea transcriptionala (AF-2).

Vitamina D si sistemul imunitar innascut

Vitamina D modulează funcţia celulelor care participă la răspunsul imun înnăscut, deoarece aceasta vitamina inhibă diferenţierea, maturarea, şi capacitatea imunostimulatoare de celule dendritice prin scăderea expresiei moleculelor MHC clasa II şi de CD40, CD80, şi CD86. În plus, monocitele expuse la 1,25 (OH) 2D3 proliferarea creşterii in vitro, capacitatea de fagocitare şi chemotactice, şi maturarea phagosoma, în timp ce creşterea macrofaga ucide Mycobacterium tuberculosis (Fig.1) [15,16].

Fig. 1. Vitamina D modulează funcţia  macrofagelor, monocitelor şi celulelor dendritice (DC). IKK: IKB kinazelor; IKB: inhibitorilor de NF-kB; LPS: lipopolizaharidelor; TLR: receptorilor Toll-like; VDR: vitamina D receptor nuclear

Activarea receptorilor Toll-like (TLRs) creşte activitatea macrofaga antimicrobiena impotriva bacteriilor intracelulare. Liu et al. [16] a observat că activarea TLR macrofagelor umani la reglementarea expresiei VDR-ului şi genelor vitaminei D-1-hidroxilaza, conduce la inducerea  peptidelor cathelicidin antimicrobiene şi uciderea intracelulara a tuberculozei M. În acelaşi studiu, s-a verificat că serurile de la persoanele fizice afro-american, cunoscute pentru sensibilitatea crescuta  la tuberculoză, au avut niveluri scăzute de 25 (OH) D3 şi au fost ineficiente în sprijinirea ARN-ului mesager cathelicidin indus. Acest lucru sugerează faptul că a scăderea concentraţiei serice de 25 (OH) D3 este asociata cu o susceptibilitate crescuta la infectii microbiene.

Macrofagele sunt celule cu o capacitate de mare pentru producţia de citokine, în special TNF-a, care este unul dintre cele mai importante produse eliberat din aceste celule [17]. Regiunea promotor al TNF-o genă conţine o gamă complexă elemente cu potenţial de reglementare. Activarea transcriptionala a TNF-ului-o genă în macrofage s-a demonstrat a fi predominant dependent de factorul de transcriptie factorului nuclear-kB (NF-kB), care are patru locuri obligatoriu în TNF-un promotor, şi este un regulator major a transcrierii genelor implicate în răspunsurile imune, inflamatorii, si de stres [18].

Cu excepţia celulelor B mature, în care NF-kB este nuclear constitutiv, în toate celelalte tipuri de celule, inclusiv macrofage, NF-kB este păstrat în citoplasma prin asociere cu un inhibitor-kB (IKB), care ascunde succesiunea lor de localizare nucleara [19]. Atunci când celulele sunt activate de citokine proinflamatorii [20], oxidanti [21], sau LPS [22], IkBs sunt rapid fosforilate două serine în domeniile lor de amino-terminal de reglementare [23]. Fosforilarea acestor două locuri polyubiquitination declanşatoare de IkBs şi degradarea lor ulterioară.

În compensatie cu pierderea IKB-ului din citoplasma este aparitia de NF-kB în nucleu.NF-kB-ul activat, apoi se leagă de locurile înrudite ADN-ului şi induce transcrierea genei [23]. În macrofagele incubate cu 1,25 (OH) 2D3 şi apoi stimulate cu LPS, s-a demonstrat că vitamina D reglementeaza IKB-ul-niveluri prin creşterea stabilităţii mRNA şi scăderea fosforilarii IKB-ului Creşterea nivelurilor IKB-ului duce la o reducere a translocaţiei nucleare a NFkB-ului, cauzând astfel un declin al activităţii.

Având în vedere rolul cheie al NF-k-ului ca un factor de transcriere a mediatorilor inflamatori, se sugerează că 1,25 (OH) 2D3 are actiune anti-inflamatoare în macrofagele [24]. În plus, 1,25 (OH) 2D3 suprima expresia TLR2-ului, proteinelor ​​TLR4 şi ARNm în monocitele umane într-o manieră de timp şi doză-dependente (fig. 1) [25]. În plus, 1,25 (OH) 2D3 suprima expresia TLR2-ului, proteinelor ​​TLR4 şi ARNm în monocitele umane într-o manieră de timp şi doză-dependente (fig. 1) [25].

Vitamina D si bolile

Diabet zaharat tip 1

 Datele observaţionale au descris o incidenţă mai mare a diabetului zaharat de tip 1 (DZ tip 1), în timpul iernii decât în ​​timpul verii, sugerând o corelaţie inversă între incidenţa bolii şi expunerea la soare 26,27], care ar putea fi legate de un rol de sinteză endogen de vitamina D in reducerea riscului DM tip 1, deoarece vitamina D, acţionează ca un agent imunosupresor şi DZ tip 1 este considerat a fi o boală autoimună [28].În plus, există dovezi din studii de caz-control care aportul de vitamina D in timpul copilariei, fie prin suplimentarea cu vitamina D sau  utilizarea de ulei de ficat de cod , este asociată cu scăderea incidenţei DZ tip 1 [29,30]. În acest context, într-un studiu de naştere-cohortă, suplimentarea cu vitamina D (_2000 UI / d) în timpul primului an de viaţă a redus riscul de dezvoltare DZ tip 1   cu aproximativ 80%, în timp ce incidenţa bolii a fost de trei ori mai mare la copiii cu rahitism suspectate [31].

Deficitul de Vitamina D rezultăta într-un debut mai devreme şi incidenţa generală mai mare de diabet în soarecii non-obezi cu diabet zaharat (NOD), un model murin de uman DZ tip 1 [32-35] . În plus, adăugarea a 50 ng 1,25 (OH) 2D3 / d la dieta sau analogii acestuia reexprimă dezvoltarea insulitis şi previne debutul bolii [32-35]. Efectul protector al vitaminei D asupra dezvoltării DZ tip 1 a fost asociată cu modularile sale a sistemului imunitar. DZ tip 1 este o boala autoimuna, caracterizata prin infiltrarea de insule pancreatice cu celule mononucleare, limfocite în principal CD8þ citotoxice, care sunt reglementate de celule IL-12-dependente de Th1, conducând la distrugerea celulelor B [36-38]. Tratarea  şoarecilor cu  NOD cu 1,25 (OH) 2D3 analog 1a ,25-dihidroxi-16, 23Z-dienei-26, 27-hexafluoro-19-nici vitamina D3 (Ro 26-2198) inhibă producţia de IL-12 şi  infiltrarea pancreatica a  celulelor Th1 simultan cu  creşterea frecvenţei de CD4+CD25+ reglementează celulele T în ganglionii limfatici pancreatici [38,39].

Diabet zaharat tip 2

Studii transversale şi de caz-control sugereaza o asociere inversă între nivelul de vitamina D si intoleranta la glucoza a diabetului zaharat tip 2 (DZ tip 2), sau sindromul metabolic [40-43]. Cu toate acestea, concluziile definitive sunt limitate, deoarece nivelul vitaminei D  a fost măsurat la pacienţii cu intoleranţă la glucoză sau diabet stabilit, la care nu s-ar putea reflecta nivelul de vitamina D înainte de diagnostic [44].

În acest context, efectul evaluarii combinatiei de calciu (500 mg / d) şi vitamina D (700 UI / d) pentru suplimentarea 3 y a homeostaziei glucozei în 314 adulţi caucazieni non-diabetici cu vârstă  ≥65 de y [45]. Într-o analiză post-hoc, aportul de calciu-vitamina D a redus creşterea glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a rezistenţei la insulină (estimat de către modelul de evaluare a homeostaziei de rezistenţa la insulină), în timpul perioadei de studiu numai participanţilor cu glicemie la momentul iniţial.

Pe de altă parte,suplimentarea  calciului (1000 mg / d) si vitaminei D3 (400 UI),  nu reduce riscul de a dezvolta diabet de peste 7 y la femeile sănătoase în menopauză verificat de Women’s Health Initiative . Cu toate acestea, trebuie subliniat faptul că doza de vitamina D a fost prescrisa in doze mici şi mai mari ,ceea ce ar putea fi necesară pentru a îmbunătăţi metabolismul glucozei şi a reduce riscul de diabet zaharat.

Vitamina D ar putea afecta starea homeostaziei glucozei şi diabetului zaharat de tip 2, riscand prin modularea secreţiei de insulină sau a sensibilităţii la insulină. Deficienta de vitamina D afectează secreţia de insulină şi induce intoleranta la glucoza în modele animale [46,47], întrucât saturarea de vitamina D este asociata cu îmbunătăţiri în secreţia de insulină şi homeostazia glucozei [48,49].

În plus, există unele rapoarte ca soarecii care exprimă un VDR funcţional inactive mutant arata reducerea de insulină şi nivelurile mRNA de insulină [50], Acest efect de vitamina D in secreţia de insulină poate fi mediat prin modificări în concentraţia de calciu intracelular în celulele pancreatice b [51,52]. În plus, există unele dovezi că vitamina D imbunatateste sensibilitatea la insulina prin activitatea sa anti-inflamatorie.

Incubarea monocitelor izolate cu 1,25 (OH) 2D3 atenueaza expresia citokinelor proinflamatorii implicate in rezistenta la insulina cum ar fi IL-1, IL-6, şi TNF-o la pacienţii cu DZ tip 2 [53], care pot fi legate spre baza activităţii NF-kB-ului [54]. Un alt mecanism prin care vitamina D ar putea interfera cu sensibilitatea la insulină este prin modularea nivelurilor PTH. Cresterea PTH-ului poate afecta sensibilitatea la insulină şi hiperparatiroidism fiind asociată cu o prevalenţă mai mare de intoleranta la glucoza si diabet zaharat tip 2 [55,56]. Prin urmare, vitamina D poate imbunatati actiunea insulinei, prin reducerea nivelurilor de PTH [57].

Vitamina D si bolile cardiovascolare

Evoluarea datelor indică faptul că deficitul de vitamina D joacă un rol important în geneza factorilor de risc coronariani şi a bolilor cardiovasculare [58]. Studiile epidemiologice sustin efectul protector al vitaminei D asupra incidentelor cardiovasculare[59,60]. De asemenea, rezultatele unei meta-analize a studiilor aleatorii controlate sugerează că aportul de suplimente de vitamina D (300-2000 UI) a scăzut mortalitatea totală cu 7%, care a fost în mare parte din cauza scăderii mortalităţii cardiovasculare [61].

Persoanele cu deficit sau niveluri insuficiente de ser 25 (OH) D  au o prevalenţă mai mare de infarct miocardic, accident vascular cerebral, boală arterială periferică şi extinderea calcifierii arterelor coronare. În plus, nivelul negativ de vitamina D este asociat cu mai mulţi factori de risc cunoscuţi cum ar fi:cardiovascular,  hipertensiune arterială, diabet zaharat, hipertrigliceridemie, şi obezitate [66]. În plus, Talmor et al. [67] a arătat că calcitriol contracareaza in vitro acţiunile dăunătoare ale produselor avansate la sfarsitul glicarii asupra celulelor endoteliale, care ar putea contribui la prevenirea complicatiilor cardiovasculare.

Vitamina D si autoimunitatea

Ca şi pentru populaţia generală, hipovitaminoza D este foarte raspandita la pacienţii cu boli autoimune [2,68,69]. Datele epidemiologice indică faptul mai mult de 60% dintre pacienţii cu artrită reumatoidă (AR) au nivelur de 25 (OH) D3 mai mici de 50 nmol / L, iar 16% au un nivel în intervalul de deficit de vitamina D (mai mic de 12.5 nmol / L), care poate au implicaţii relevante în metabolismului osos şi în statutul inflamator al acestor pacienţi [70].

O serie de studii recente au evidenţiat asocierea între autoimunitate şi deficit de vitamina D [71-74]. De exemplu, tratamentul pe şoareci NOD cu 1,25 (OH) 2D3 s-a dovedit eficient în prevenirea bolilor, în timp ce deficienţă de 1,25 (OH) 2D3  în primii ani ai vieţii se agrava. Riscul de dezvoltare a sclerozei multiple este de 40% mai mic la femeile cu cea mai mare doza de vitamina D (ca suplimente) [75]. În acest context, utilizarea de 1,25 (OH) 2D3 previne experimental encefalomielita autoimuna, un model de scleroză multiplă [76]. De asemenea, este important să subliniem că 1,25 (OH) 2D3 experimental suprima boala inflamatorie intestinală, dat fiind faptul că această vitamina inhibă producţiea TNF-ului  şi alte gene TNF activate[77].

În ciuda numărului limitat de studii prospective de vitamina D în lupusul eritematos sistemic, majoritatea studiilor transversale au arătat o relaţie invers proporţională între nivelul de vitamina D si a activităţii bolii. Suplimentul de vitamina D in celule mononucleare din sangele periferic al pacienţilor cu lupus eritematos sistemic produce o reducere semnificativă atât producţiei spontane de anticorpi policlonali cat şi producţiei de autoanticorpi anti-ADNdc din limfocitele B [78].

Receptorul de Vitamina D si condiţiile inflamatorii

VDR-ul este un receptor nuclear de tip 1, un factor de transcriere care formeaza homodimeri şi heterodimeri activi în transcrierea şi reprimarea de aproximativ 900 de gene [79]. VDR-ul este exprimat în cele mai multe celule ale sistemului imunitar, acticarea CD4 şi CD8 a limfocitelor T, macrofagele şi celulele dendritice, care să conducă la recunoaşterea faptului că 1,25 (OH) 2D3 are un rol central imunomodulatoar [1]. În acest context, ar trebui subliniat faptul că VDR / 1,25 (OH) _2 D_3 completeaza interfeţele in  funcţie de doză, cu semnalizare de factori de transcriere, cum ar fi NFkB, activarea de proteine ​​1, şi factorului nuclear de celule T activate (o familie de cinci proteine ​​care sunt legate de evoluţie a familiei REL-NFkB de factori de transcriptie), toate din care joacă un rol important in reglarea genelor imunomodulatoare şi a cărei dereglare ar putea fi legatea de patogeneza boli autoimune[80].

Recent, 25-OHD, 1,25 (OH) 2D3,biomarkeri inflamatorii, proteina C reactivă şi creatin kinaza, au fost măsurate la pacienţii cu boli autoimune şi cronice. Rezultatele au arătat o asociere pozitivă între boli autoimune şi nivelurile de 1,25 (OH) 2D3, şi o asociaţie uşoară cu deficienta de vitamina D (25-OHD 50 nmol / L) sau a markerilor inflamatori [81]. În plus, la pacienţii cu RA, 1,25 (OH) 2D3 poate suprima stimularea interleukinei-1b a metaloproteinazelor matriceale şi E2 prostaglandine, două functii de reglementare importantă a procesului inflamator, în fibroblastele sinoviale, ceea ce sugerează că VDR-ul procesele biologice sunt importante în controlul RA [82].

Deoarece efectele imunitare ale 1,25 (OH) 2D3 sunt mediate prin VDR, sistemul imunitar de VDR nul al soarecilor a devenit un focar de interes. Gysemans et al. [83] a analizat efectele lipsei  VDR-ului funcţional la şoarecii NOD. Defectele imune severe au fost observate, asupra VDR-ului nul al şoarecilor NOD, atunci când hraniti cu o dieta normala, nu au afişat o susceptibilitate sporită la diabet. De fapt, Bouillon et al. [1] a descris discrepanţele dintre consecinţele lipsei de VDR şi vitamina D în sistemul imunitar. Se pare că deficitul vitaminei D la animale şi oameni are susceptibilitate crescuta la micobacterii, probabil din cauza unei funcţii macrofage deficitare, în timp ce în VDR-ul nul al şoarecilor NOD s-au gasit macrofage chemotaxis , fagocitoze, şi bolile respiratorii au fost normale.

Concluzie

Celulele imunitare sunt capabile să producă 1,25 (OH) 2D3. Această formă activă de vitamina D modulează expresia genei a leucocitelor prin VDR, impactul asupra funcţiei acestor celule şi, ca o consecinţă, a răspunsurilor imune şi inflamatorii. Suportul de date observationale a unei asocieri între nivelul scazut de vitamina D si a bolilor cronice, cum ar fi diabetul, bolile autoimune şi cardiovasculare, toate implică anomalii imune şi / sau inflamatorii. Cu toate acestea, o relaţie cauzală nu a fost stabilită, deoarece câteva studii clinice controlate si bine concepute  au fost efectuate. În plus, alte studii referitoare la interacţiunea dintre polimorfismul genei VDR şi răspunsurile imune / inflamatorii ar putea evidentia o nouă lumină a înţelegerii influenţei vitaminei D asupra sănătatii şi a bolilor.

  • Facebook
  • Twitter
  • Google+

Abonează-te la articolele noastre!

Dacă îți plac articolele noastre și ți se par utile, te poți abona gratis introducând numele dvs. și adresa de e-mail!

Leave a Comment

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *